Mentre una leggenda vuole che la chiesa sia stata eretta su un preesistente antico tempio dedicato alla dea Iside, un'altra, riportata nel 1623 da Cesare d'Engenio Caracciolo nel suo "Napoli Sacra" ("Napoli sacra di d. Cesare D'Engenio Caracciolo, napolitano. Oue oltre le vere origini, e fundationi di tutte le chiese, monasterij, spedali, & altri luoghi sacri della…", ed. Ottavio Beltrano - 1623), narra che un uomo, ingiustamente arrestato, veniva tradotto verso il carcere quando, transitando lungo il muro della proprietà dei Sansevero si votò alla Santa Vergine. Improvvisamente parte del muro crollò rivelando un dipinto (quello posto nella cappella in cima all'altare maggiore) proprio della Vergine invocata, una "Pietà" che darà poi il nome alla chiesa che, come pochi sanno, è intitolata a "Santa Maria della Pietà". Come spesso accade, la devozione popolare darà la sua versione di tale nome talché la chiesa sarà nota anche come "La Pietatella". Per concludere la leggenda, diremo che la devozione dell'arrestato non fu invano riposta giacché, poco tempo dopo, ne venne riconosciuta l'innocenza. Scarcerato, l'uomo, memore del miracolo, fece restaurare (ma secondo un'altra versione "ridipingere") la Pietà disponendo che al suo cospetto ardesse per sempre una lampada in argento.
Il luogo sacro, come era ovvio, divenne presto meta di pellegrinaggio popolare e conseguente oggetto di invocazioni. Da tale devozione non fu esente il I Principe di Sansevero, Giovan Francesco Paolo di Sangro, che, colpito da grave malattia, alla "Pietatella" si votò ottenendone la guarigione. Nel 1593 su quella minuscola immagine, anche in concomitanza con lavori di ristrutturazione dell'attiguo Palazzo Sansevero, cominciò a nascere una cappella che la preservasse dalle intemperie.
Del 1613 è tuttavia, come si rileva da una lapide marmorea, la dedica di Alessandro di Sansevero (nipote di Giovan Francesco), Patriarca di Alessandria ed Arcivescovo di Benevento, che decise di ampliare la preesistente piccola costruzione per renderla degna di accogliere le spoglie sue e dei suoi discendenti. La Pietatella diventa, così, la cappella gentilizia della famiglia ed i lavori si susseguono, con l'intervento di artisti più o meno noti dell'epoca, fino al 1642 quando, nuovamente, si interrompono per oltre cento anni. I lavori riprenderanno, infatti, solo nel 1744, con il VII Principe di Sansevero, Raimondo di Sangro, per non più interrompersi nel successivo trentennio. Tale sarà l'impegno che il Principe metterà in questo progetto che giungerà ad indebitarsene. Di questa attività è traccia la lapide che oggi campeggia all'esterno, sulla destra del portale laterale della cappella, quella che era però, anticamente, la porta principale:
"O passeggero, chiunque tu sia, cittadino o straniero, entra e adora l'immagine della Pietà Regina già da anni prodigiosa. Tempio gentilizio già sacro alla Vergine e abilmente ampliato nell'anno 1767 da Raimondo de' Sangro Principe di Sansevero stimolato dalla gloria dei suoi antenati, per conservare all'immortalità nei sepolcri le ceneri sue e dei suoi. Guarda scrupolosamente con occhi attenti e contempla ahimè piangendo le ossa degli eroi cariche di meriti. Quando avrai dato opportunamente culto alla Madre di Dio, un contributo all'opera, e ai defunti ciò che è giusto, pensa seriamente anche a te. Va' pure."
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